《复仇》事件发生一年后的2015年，掌握某机密情报的“安东尼奥·泰勒”遭人绑架，里昂因此上前追赶绑架他的武装集团的车辆。然而，在神秘女子的妨碍下，歹徒逃脱了。经过事后调查，该绑匪的车辆与神秘女子都前往了监狱岛，里昂于是选择暗中潜入该地。

同时刻，旧金山发生了感染途径不明的丧尸疫情，反生物恐怖组织“BSAA”的克里斯和吉尔以及顾问瑞贝卡便前往调查此事。在克莱尔所属的非政府组织“谛拉席芙”的合作调查之下，一行人从被冲上海滩的虎鲸尸体上的咬痕中检测出T病毒，又更进一步查出所有变成丧尸的受害者都造访过曾经是监狱岛的“阿尔卡特拉斯（Alcatraz）”。克里斯一行人因此便搭乘渡轮前往监狱岛调查。

此外，美国国防部的资料遭不明人士未经授权访问，导致克里斯、里昂、吉儿及克莱尔的数据被盗走。瑞贝卡从海尼根那得知此消息后，便拿上刚制作好的新型T病毒疫苗与政府组织的突击部队一同前往监狱岛。

后来一行人查明，幕后黑手是前特种部队成员迪兰·布莱克，他不满于上级近乎无情的命令，在一次行动中亲手处决被感染的挚友，从此留下了扭曲的种子。他决心绑架安东尼奥，获取生化无人机的权限，感染全世界，消灭现有的道德标准。所幸，安东尼奥临终前说出生化无人机授权密码，一行人重新取得控制权，化解生化危机，合力消灭成为丧尸的迪兰·布莱克。